AD
다음은 김효준 교수와의 일문일답.
Q. 이번 연구의 의미는 무엇입니까
본 연구는 비만을 치료하는 방법을 완전히 새로운 각도에서 연구한 세계 최초의 시도입니다. 따라서 첫 번째 의미로는 비만 치료의 새로운 타깃(표적)과 방법을 제시한 것입니다. 전 세계적으로 비만 인구의 급증은 사회문제의 단계를 넘어 이제는 세계보건기구(WHO)에서 비만을 질병으로 규정하고 적극 대처하는 상황이 되었습니다. 유럽을 비롯한 다수의 국가에서는 비만을 유발하는 고열량 식품에 비만세(fat tax)를 부과하고 있으며, 우리나라에서도 비만세 도입이 거론되기도 하였습니다. 비만은 당뇨, 동맥경화, 암 등 각종의 다양한 질환을 유발시키는 원인입니다. 하지만 현재까지 안전하고 효과적인 비만 치료제가 전혀 없는 실정입니다. 이번 연구는 비만 치료를 기존의 접근법과 완전히 차별화 된 새로운 각도에서 시도하여 비만 치료법을 제시하게 되었습니다.
두 번째는 본 연구 성과로부터 제2의 백신의 전성기를 꿈 꾸어보게 되었습니다. 1798년 Edward Jenner가 처음으로 천연두를 백신 요법으로 예방하는 시도를 성공하였고 이 후 결핵, 광견병, 디프테리아 등등 수많은 전염병에 대한 백신요법이 성공적으로 개발되어 치명적인 전염병으로부터 수많은 사람의 생명을 구할 수 있었습니다. 기초백신은 이러한 감염성 질환에 대한 예방백신을 말합니다. 생명과학의 발전으로 유전자 공학, 면역공학이 발전하면서 프리미엄 백신이 개발되어 이제는 인플루엔자, 대상포진, 폐렴, 자궁경부암 등을 치료 및 예방하게 되었습니다. 하지만 아직 감염성 질병으로 국한되어 있습니다.
비만 백신의 성공은 비감염성 질환의 영역의 대상이 될 수 있습니다. 비만, 동맥경화, 당뇨 등의 대사성 질환과 치매와 같은 노인성질환 그리고 흡연 같은 중독성 질환도 예방 혹은 치료하는 차세대 프리미엄 백신의 개발의 가능성을 제시한 의미가 크다고 생각합니다.
Q. 연구에서 가장 중요한 핵심은 무엇입니까
이번 연구는 지방 대사와 인체 면역 반응 체계를 융합시킨 인체 친화적인 새로운 개념입니다. 음식으로 섭취된 지방은 혈액을 통해 간으로 이송됩니다. 지방은 간에서 아포-B100 (apolipoprotein B-100)이라는 단백질로 둘러싸여 작은 기름방울 형태로 혈중으로 다시 방출되어 신체 각부에서 활용하고 저장하게 됩니다.
본 연구는 아포-B100의 특정부분의 구조를 흉내 낸 구조적 유사체(mimotope)를 인공적으로 만들어 백신 형태로 주사하면 우리 몸에서 치료적 항체반응을 일으키는 펩티드인 미모토프(mimotope)를 이물질로 판단해서 이에 대한 항체를 만들어 내게 됩니다. 이 항체는 지방입자를 둘러쌓고 있는 아포B-100에도 결합하게 되고 그 결과 지방입자의 분해, 저장을 저해합니다.
또 다른 중요한 기능이 나타나는데, 지방입자에 결합된 항체에 의해 특정 대식세포(macrophage)가 활성화됩니다. 본 연구에서 중요한 핵심은 지방조직, 특히 복부지방조직에서 지방입자-항체 복합체를 포획한 대식세포의 활성화에 따른 면역학적 기능과 지방세포내의 지방분해효소의 활성이 비만과 밀접하게 연계되어있다는 것입니다.
Q. 언제부터 연구를 시작하셨습니까
초기의 연구는 동맥경화와 저밀도지방(Low-Density Lipoprotein, LDL)의 면역학적 연구에서 시작되었습니다. 아포 B-100에 정상적인 세포는 손상하지 않고 치료하는 효과를 가진 단클론 항체를 유도하여 동맥경화에 미치는 영향을 실험하던 중 어떤 항체군은 동맥경화에 아무런 영향을 미치지 않았는데 유난히 그 그룹의 마우스에서는 체중 증가가 평균치 이하였습니다. 하지만 다른 항체군 에서는 체중감소가 나타나지 않았습니다. 이 결과를 토대로 2003년 당시 과학기술처의 특정연구개발사업의 분자세포기능 디스커버리사업에 “비만억제기능성 펩티드의 지방질 대사 조절기작 연구”라는 주제로 지원하여 본격적인 연구를 시작하게 되었습니다. 왜냐하면 그 당시 아포 B-100이 비만과 무관함이 유전자 변이, 유전자 결손 등에서 입증되었기 때문에 왜 그런지 많은 사람들이 궁금해 했기 때문입니다.
Q. 이 백신을 개발하게 된 계기는 무엇입니까
주변에서 많은 사람들이 눈물겨운 고통을 감내하며 비만을 예방 또는 치료하려고 애쓰는 것을 목격합니다. 하지만 비만을 화학요법으로 치료하고자 한 이제까지의 모든 시도에서 정도는 달라도 많은 부작용을 일으키고 치료효과에 있어서도 비효율적이었습니다. 더구나 장기간 지속적인 치료가 불가능하기 때문에 이러한 화학요법의 한계를 극복할 수 있는 효율적이며 인체 친화적인 방법으로 바이오 치료법을 시도하였습니다.
Q. 약이 아닌 ‘백신’으로 비만을 억제하는 원리는 무엇입니까
매일 혹은 짧은 주기로 반복 투여하여 특정 기능을 차단하는 약과 달리 매년 독감 예방주사를 맞는 것과 마찬가지로 비만백신을 맞으면 비만을 억제하는 기능성 항체가 체내에 생성되어 비만이 억제됩니다.
Q. 기존 비만 치료제와의 차이는 무엇입니까
기존 비만치료제는 식욕 억제제 또는 지방 분해효소 억제제 등으로 심각한 부작용 및 장기복용에 따른 경제적, 심리적 부담감이 매우 큰 반면, 비만 백신은 매년 2~3회 근육주사로 복부 내장지방과 같은 각 지방조직에의 지방 축적을 차단하며 부가적으로 항체에 침입한 병원균이나 손상된 세포를 포식하여 면역 기능 유지하는 대식세포(macrophage)의 활성화로 지방의 분해 촉진 및 지방간, 당뇨의 예방 및 치료 효과도 함께 나타내고 있습니다.
Q. 한미약품에서 비만신약기술을 수출했다는데 차이점은?
금번 기술 수출한 한미약품의 당뇨 및 비만 치료 신약은 대장에서 발견되는 (37개의 아미노산으로 이루어진) 펩티드 호르몬인 옥신토모듈린의 유사체로서 식욕억제에 의한 비만 치료제(옥신토모듈린은 2005년에 처음 영국의 연구진에 의해 보고된 식욕억제를 유발하는 비만치료제로 개발되었던 비만 치료제입니다)로 한미약품의 약효지속 기반기술(랩스커버리)을 적용하여 주 1회 투약 용법이 가능하도록 지속형으로 개량한 신약입니다.
Q. SJ-BRV 비만면역치료제 백신과 SJ-POV 비만면역치료제 백신은 무엇이며, 이 둘의 차이점은 무엇입니까
SJ-BRV와 SJ-POV는 본질적으로 동일한 아포 B-100의 미모토프(mimotope) 성분입니다.
SJ-BRV는 유전자 재조합 항원 단백질로 고 발현 대장균 주를 배양하여 생산하는 단백질이며 180 아미노산으로 구성되어 있습니다. SJ-POV는 식품의약품 안전처로 부터 임상허가를 취득하기 위한 후보물질(Candidate compound)로 개량한 아미노산 45개로 구성된 펩티드로 SJ-BRY의 축약형 입니다. 효능도 높아지고 경제적으로 제조할 수 있는 up-grade된 항원입니다.
Q. 이 연구가 게재된 학술지는?
논문에는 SCI (과학논문인용지수;Science Citation Index)라고 Thomson Reuters에서 색인하는 인용정보 데이터베이스 중 과학기술 분야에 대한 학술지를 대상으로 발표된 논문이 다른 사람의 연구에 얼마나 도움을 주는가에 대한 척도인 인용 및 피인용에 대한 상관관계를 데이터베이스화 한 것을 말합니다. 또한 SCI 저널의 영향력을 판단하는 가장 중요한 기준이 바로 임펙트 펙터(Impact factor)입니다.
SCI 급 논문인 Clinical Science 학술지는 영국의 Portland 출판사에서 발행하는 9종의 의학 및 생화학 분야 학술지중의 대표적 의학 분야 학술지입니다. 2014년도 Impact Factor 5.598, 의학계열 4분위, 123개 학술지 중에서 13순위 (2014년도 Journal Citation Reports, Thomson Reuters), SCI 논문 상위 10~15% 구간에 있는 논문입니다.
Q. 소 동물인 쥐 실험까지 완료됐다고 들었습니다. 앞으로 남은 연구진행방향에 대해 말씀해주세요
신약개발의 단계를 순차적으로 진행할 예정이며, 우선적으로 수탁 비 임상시험 기관(CRO)에서의 비 임상 시험 수행 후 식품의약품 안전처의 임상허가 취득. 이후 6개월 이내에 임상시험에 진입할 예정입니다.
Q. 우려되는 부작용은 무엇입니까
지금까지 쥐를 이용한 간이 독성 평가 실험으로 DNA 칩을 이용한 독성 유전자 변이, 세포 독성, 혈청학적 평가, 혈액학적 평가 및 조직학적 평가를 실시했으며 그 가운데 확인된 독성 혹은 부작용은 전혀 없었습니다.
Q. 주기적으로 백신 접종을 해야 하는 것입니까
최초 접종 시에는 최적화된 면역능력을 유발하기 위해 2주 간격으로 3회 반복 주사합니다. 이 후에는 4개월 혹은 6개월에 한 번씩 근육 주사를 합니다. 만약 체중 증가를 원할 시에는 주사를 중단하고 필요할 때에는 생체에 면역기억이 남아있기 때문에 한 번씩만 추가 접종을 하면 됩니다.
Q. 접종 후 효과는 어느 정도 지속 됩니까
쥐 실험을 토대로 인체 투여를 가정해 보면 고지방식사를 얼마나 자주하는가에 따라 약간의 차이는 있으나 4개월 이상 유효한 것으로 판단됩니다.
Q. 백신개발 중 힘들었던 점은 무엇입니까
비만백신의 치료 기전이 완전히 독창적이고 최초로 시도한 개념이었기 때문에 기존 개념과의 연계성을 설명하는데 애로 사항이 많았습니다. 연구를 시작한 당시에는 연구결과를 설명할 학문적 근거가 없었으나 2007년 이후 국제적 학술지에 지방 대사 및 면역학적 성과들이 속속 발표되면서 비로소 비만백신의 작용기전이 인정받게 되었습니다.
Q. 이 백신을 사용할 사람들에게 바라는 점은 무엇입니까
모든 비만치료제는 살 즉, 지방을 빼는 것이 아니라 더 찌는 것을 막아주는 것입니다. 왕성한 식욕을 충족시켜도 살이 찌지 않는 비만 치료제로 본 비만 백신을 권합니다. 최근에 적당히 뚱뚱한 사람이 마른 사람보다 오래 산다는 “비만의 역설”이 회자되고 있습니다. 자신이 과체중 혹은 비만이 아님에도 불구하고 체중 감량을 선호하는 분들에게는 이 백신을 권하고 싶지는 않습니다.
Q. 앞으로 계획은 무엇입니까
감염성 질환이 아닌 난치성 질환에 대한 차세대 백신 요법의 확립을 위해 연구를 계속하고자 합니다. 비만 치료백신을 글로벌 신약으로 완성시키는 것과 아울러 지방간, 당뇨 등의 대사성 질환에 대한 백신 혹은 치료용 항체를 이용한 치료법을 연구 할 것입니다.
[YTN PLUS] 취재 공영주, 전보람
[저작권자(c) YTN 무단전재, 재배포 및 AI 데이터 활용 금지]
Q. 이번 연구의 의미는 무엇입니까
본 연구는 비만을 치료하는 방법을 완전히 새로운 각도에서 연구한 세계 최초의 시도입니다. 따라서 첫 번째 의미로는 비만 치료의 새로운 타깃(표적)과 방법을 제시한 것입니다. 전 세계적으로 비만 인구의 급증은 사회문제의 단계를 넘어 이제는 세계보건기구(WHO)에서 비만을 질병으로 규정하고 적극 대처하는 상황이 되었습니다. 유럽을 비롯한 다수의 국가에서는 비만을 유발하는 고열량 식품에 비만세(fat tax)를 부과하고 있으며, 우리나라에서도 비만세 도입이 거론되기도 하였습니다. 비만은 당뇨, 동맥경화, 암 등 각종의 다양한 질환을 유발시키는 원인입니다. 하지만 현재까지 안전하고 효과적인 비만 치료제가 전혀 없는 실정입니다. 이번 연구는 비만 치료를 기존의 접근법과 완전히 차별화 된 새로운 각도에서 시도하여 비만 치료법을 제시하게 되었습니다.
두 번째는 본 연구 성과로부터 제2의 백신의 전성기를 꿈 꾸어보게 되었습니다. 1798년 Edward Jenner가 처음으로 천연두를 백신 요법으로 예방하는 시도를 성공하였고 이 후 결핵, 광견병, 디프테리아 등등 수많은 전염병에 대한 백신요법이 성공적으로 개발되어 치명적인 전염병으로부터 수많은 사람의 생명을 구할 수 있었습니다. 기초백신은 이러한 감염성 질환에 대한 예방백신을 말합니다. 생명과학의 발전으로 유전자 공학, 면역공학이 발전하면서 프리미엄 백신이 개발되어 이제는 인플루엔자, 대상포진, 폐렴, 자궁경부암 등을 치료 및 예방하게 되었습니다. 하지만 아직 감염성 질병으로 국한되어 있습니다.
비만 백신의 성공은 비감염성 질환의 영역의 대상이 될 수 있습니다. 비만, 동맥경화, 당뇨 등의 대사성 질환과 치매와 같은 노인성질환 그리고 흡연 같은 중독성 질환도 예방 혹은 치료하는 차세대 프리미엄 백신의 개발의 가능성을 제시한 의미가 크다고 생각합니다.
Q. 연구에서 가장 중요한 핵심은 무엇입니까
이번 연구는 지방 대사와 인체 면역 반응 체계를 융합시킨 인체 친화적인 새로운 개념입니다. 음식으로 섭취된 지방은 혈액을 통해 간으로 이송됩니다. 지방은 간에서 아포-B100 (apolipoprotein B-100)이라는 단백질로 둘러싸여 작은 기름방울 형태로 혈중으로 다시 방출되어 신체 각부에서 활용하고 저장하게 됩니다.
본 연구는 아포-B100의 특정부분의 구조를 흉내 낸 구조적 유사체(mimotope)를 인공적으로 만들어 백신 형태로 주사하면 우리 몸에서 치료적 항체반응을 일으키는 펩티드인 미모토프(mimotope)를 이물질로 판단해서 이에 대한 항체를 만들어 내게 됩니다. 이 항체는 지방입자를 둘러쌓고 있는 아포B-100에도 결합하게 되고 그 결과 지방입자의 분해, 저장을 저해합니다.
또 다른 중요한 기능이 나타나는데, 지방입자에 결합된 항체에 의해 특정 대식세포(macrophage)가 활성화됩니다. 본 연구에서 중요한 핵심은 지방조직, 특히 복부지방조직에서 지방입자-항체 복합체를 포획한 대식세포의 활성화에 따른 면역학적 기능과 지방세포내의 지방분해효소의 활성이 비만과 밀접하게 연계되어있다는 것입니다.
Q. 언제부터 연구를 시작하셨습니까
초기의 연구는 동맥경화와 저밀도지방(Low-Density Lipoprotein, LDL)의 면역학적 연구에서 시작되었습니다. 아포 B-100에 정상적인 세포는 손상하지 않고 치료하는 효과를 가진 단클론 항체를 유도하여 동맥경화에 미치는 영향을 실험하던 중 어떤 항체군은 동맥경화에 아무런 영향을 미치지 않았는데 유난히 그 그룹의 마우스에서는 체중 증가가 평균치 이하였습니다. 하지만 다른 항체군 에서는 체중감소가 나타나지 않았습니다. 이 결과를 토대로 2003년 당시 과학기술처의 특정연구개발사업의 분자세포기능 디스커버리사업에 “비만억제기능성 펩티드의 지방질 대사 조절기작 연구”라는 주제로 지원하여 본격적인 연구를 시작하게 되었습니다. 왜냐하면 그 당시 아포 B-100이 비만과 무관함이 유전자 변이, 유전자 결손 등에서 입증되었기 때문에 왜 그런지 많은 사람들이 궁금해 했기 때문입니다.
Q. 이 백신을 개발하게 된 계기는 무엇입니까
주변에서 많은 사람들이 눈물겨운 고통을 감내하며 비만을 예방 또는 치료하려고 애쓰는 것을 목격합니다. 하지만 비만을 화학요법으로 치료하고자 한 이제까지의 모든 시도에서 정도는 달라도 많은 부작용을 일으키고 치료효과에 있어서도 비효율적이었습니다. 더구나 장기간 지속적인 치료가 불가능하기 때문에 이러한 화학요법의 한계를 극복할 수 있는 효율적이며 인체 친화적인 방법으로 바이오 치료법을 시도하였습니다.
Q. 약이 아닌 ‘백신’으로 비만을 억제하는 원리는 무엇입니까
매일 혹은 짧은 주기로 반복 투여하여 특정 기능을 차단하는 약과 달리 매년 독감 예방주사를 맞는 것과 마찬가지로 비만백신을 맞으면 비만을 억제하는 기능성 항체가 체내에 생성되어 비만이 억제됩니다.
Q. 기존 비만 치료제와의 차이는 무엇입니까
기존 비만치료제는 식욕 억제제 또는 지방 분해효소 억제제 등으로 심각한 부작용 및 장기복용에 따른 경제적, 심리적 부담감이 매우 큰 반면, 비만 백신은 매년 2~3회 근육주사로 복부 내장지방과 같은 각 지방조직에의 지방 축적을 차단하며 부가적으로 항체에 침입한 병원균이나 손상된 세포를 포식하여 면역 기능 유지하는 대식세포(macrophage)의 활성화로 지방의 분해 촉진 및 지방간, 당뇨의 예방 및 치료 효과도 함께 나타내고 있습니다.
Q. 한미약품에서 비만신약기술을 수출했다는데 차이점은?
금번 기술 수출한 한미약품의 당뇨 및 비만 치료 신약은 대장에서 발견되는 (37개의 아미노산으로 이루어진) 펩티드 호르몬인 옥신토모듈린의 유사체로서 식욕억제에 의한 비만 치료제(옥신토모듈린은 2005년에 처음 영국의 연구진에 의해 보고된 식욕억제를 유발하는 비만치료제로 개발되었던 비만 치료제입니다)로 한미약품의 약효지속 기반기술(랩스커버리)을 적용하여 주 1회 투약 용법이 가능하도록 지속형으로 개량한 신약입니다.
Q. SJ-BRV 비만면역치료제 백신과 SJ-POV 비만면역치료제 백신은 무엇이며, 이 둘의 차이점은 무엇입니까
SJ-BRV와 SJ-POV는 본질적으로 동일한 아포 B-100의 미모토프(mimotope) 성분입니다.
SJ-BRV는 유전자 재조합 항원 단백질로 고 발현 대장균 주를 배양하여 생산하는 단백질이며 180 아미노산으로 구성되어 있습니다. SJ-POV는 식품의약품 안전처로 부터 임상허가를 취득하기 위한 후보물질(Candidate compound)로 개량한 아미노산 45개로 구성된 펩티드로 SJ-BRY의 축약형 입니다. 효능도 높아지고 경제적으로 제조할 수 있는 up-grade된 항원입니다.
Q. 이 연구가 게재된 학술지는?
논문에는 SCI (과학논문인용지수;Science Citation Index)라고 Thomson Reuters에서 색인하는 인용정보 데이터베이스 중 과학기술 분야에 대한 학술지를 대상으로 발표된 논문이 다른 사람의 연구에 얼마나 도움을 주는가에 대한 척도인 인용 및 피인용에 대한 상관관계를 데이터베이스화 한 것을 말합니다. 또한 SCI 저널의 영향력을 판단하는 가장 중요한 기준이 바로 임펙트 펙터(Impact factor)입니다.
SCI 급 논문인 Clinical Science 학술지는 영국의 Portland 출판사에서 발행하는 9종의 의학 및 생화학 분야 학술지중의 대표적 의학 분야 학술지입니다. 2014년도 Impact Factor 5.598, 의학계열 4분위, 123개 학술지 중에서 13순위 (2014년도 Journal Citation Reports, Thomson Reuters), SCI 논문 상위 10~15% 구간에 있는 논문입니다.
Q. 소 동물인 쥐 실험까지 완료됐다고 들었습니다. 앞으로 남은 연구진행방향에 대해 말씀해주세요
신약개발의 단계를 순차적으로 진행할 예정이며, 우선적으로 수탁 비 임상시험 기관(CRO)에서의 비 임상 시험 수행 후 식품의약품 안전처의 임상허가 취득. 이후 6개월 이내에 임상시험에 진입할 예정입니다.
Q. 우려되는 부작용은 무엇입니까
지금까지 쥐를 이용한 간이 독성 평가 실험으로 DNA 칩을 이용한 독성 유전자 변이, 세포 독성, 혈청학적 평가, 혈액학적 평가 및 조직학적 평가를 실시했으며 그 가운데 확인된 독성 혹은 부작용은 전혀 없었습니다.
Q. 주기적으로 백신 접종을 해야 하는 것입니까
최초 접종 시에는 최적화된 면역능력을 유발하기 위해 2주 간격으로 3회 반복 주사합니다. 이 후에는 4개월 혹은 6개월에 한 번씩 근육 주사를 합니다. 만약 체중 증가를 원할 시에는 주사를 중단하고 필요할 때에는 생체에 면역기억이 남아있기 때문에 한 번씩만 추가 접종을 하면 됩니다.
Q. 접종 후 효과는 어느 정도 지속 됩니까
쥐 실험을 토대로 인체 투여를 가정해 보면 고지방식사를 얼마나 자주하는가에 따라 약간의 차이는 있으나 4개월 이상 유효한 것으로 판단됩니다.
Q. 백신개발 중 힘들었던 점은 무엇입니까
비만백신의 치료 기전이 완전히 독창적이고 최초로 시도한 개념이었기 때문에 기존 개념과의 연계성을 설명하는데 애로 사항이 많았습니다. 연구를 시작한 당시에는 연구결과를 설명할 학문적 근거가 없었으나 2007년 이후 국제적 학술지에 지방 대사 및 면역학적 성과들이 속속 발표되면서 비로소 비만백신의 작용기전이 인정받게 되었습니다.
Q. 이 백신을 사용할 사람들에게 바라는 점은 무엇입니까
모든 비만치료제는 살 즉, 지방을 빼는 것이 아니라 더 찌는 것을 막아주는 것입니다. 왕성한 식욕을 충족시켜도 살이 찌지 않는 비만 치료제로 본 비만 백신을 권합니다. 최근에 적당히 뚱뚱한 사람이 마른 사람보다 오래 산다는 “비만의 역설”이 회자되고 있습니다. 자신이 과체중 혹은 비만이 아님에도 불구하고 체중 감량을 선호하는 분들에게는 이 백신을 권하고 싶지는 않습니다.
Q. 앞으로 계획은 무엇입니까
감염성 질환이 아닌 난치성 질환에 대한 차세대 백신 요법의 확립을 위해 연구를 계속하고자 합니다. 비만 치료백신을 글로벌 신약으로 완성시키는 것과 아울러 지방간, 당뇨 등의 대사성 질환에 대한 백신 혹은 치료용 항체를 이용한 치료법을 연구 할 것입니다.
[YTN PLUS] 취재 공영주, 전보람
[저작권자(c) YTN 무단전재, 재배포 및 AI 데이터 활용 금지]
